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Características generales, tipos y mecanismos de acción de los adyuvantes vacunales
29 June 2016
El adyuvante ideal es el que genera una respuesta inmune potente, persistente, de calidad y específica contra un antígeno particular.
Artículo del David Espigares, Servicio Técnico Porcino, Ceva Salud Animal.
Ya definió la OMS en 1976 los adyuvantes como sustancias que se añaden a las vacunas para potenciar la respuesta inmunológica de modo que se produzca mayor cantidad de anticuerpos, se necesite menor cantidad de antígeno y haya que administrar menos dosis. Aunque una definición más exacta y actual sería: sustancia que acelera, prolonga o potencia la respuesta inmune específica contra los antígenos inoculados junto a él.
El adyuvante ideal es el que genera una respuesta inmune potente, persistente, de calidad y específica contra un antígeno particular, además debe carecer de toxicidad, ser biodegradable, biocompatible, estable y definido químicamente para su reproducción.
Historia
La historia de los adyuvantes comienza en 1925, cuando Ramón et al. observaron que los caballos vacunados con toxoide diftérico que desarrollaban abscesos en el punto de la inoculación, producían más anticuerpos específicos que los vacunados en estricta asepsia. Un año más tarde Glenny et al. demostraron la capacidad adyuvante que tenían los compuestos de Aluminio (adyuvantes de alumbre), mediante el uso de una vacuna de toxoide diftérico precipitado en alúmina.
No fue hasta 10 años más tarde, en 1936, cuando Freund desarrolló uno de los más potentes adyuvantes conocidos, el Adyuvante Completo de Freund (ACF), que consistía en una emulsión de agua en aceite mineral que contenía micobacterias muertas, sin embargo, su alta reactogenicidad hizo que fuese inviable su uso en vacunas para humanos o animales.
Este adyuvante, en 1969, fue modificado por Stuart-Harris, eliminando las micobacterias para disminuir la toxicidad, es el denominado Adyuvante Incompleto de Freund (AIF) y haciendo viable su uso en formulaciones vacunales. Posteriormente en 1974 Lederer et al. identificaron el muramildipeptido (MDP) presente en la pared bacteriana de las micobacterias, como un componente con actividad adyuvante, presente en el Adyuvante Completo de Freund.
Actualmente se conocen cientos de componentes naturales y sintéticos que poseen capacidad adyuvante.
Clasificación de los adyuvantes
Una clasificación reciente de los adyuvantes considera su separación en los grupos siguientes: adyuvantes tipo gel, agentes tensioactivos, productos bacterianos, productos basados en aceites y emulsiones, liposomas, microesferas copolimericas, e ISCOMS. A esta lista podemos añadir los inmunomoduladores e inmunoestimulantes como las citoquinas y otros compuestos naturales que activan el sistema inmune innato y que no están incluidos en ninguno de los grupos destacados.
1. Adyuvantes tipo gel. Son las sales de aluminio, principalmente fosfato e hidróxido de aluminio, ampliamente utilizados en vacunas veterinarias. Forman un depósito en el sitio de la inyección, donde el antígeno es liberado lentamente.
2. Agentes tensioactivos. Son las saponinas (saponina Quil A, y fracciones purificadas de esta QS21), provienen del extracto acuoso de la corteza de Quillaja saponaria. Es un adyuvante no oleoso capaz de amplificar y potenciar la inmunidad protectiva inducida por vacunas inactivadas estimulando la inmunidad celular y humoral.
3. Derivados de bacterias. Las estructuras bacterianas constituyen la principal fuente de inmunoadyuvantes. Los lipopolisacáridos y sus derivados son componentes de la pared celular de bacterias gramnegativas, sus derivados son compuestos mitogénicos para las células B y estimulan a las células T para que produzcan v-Interferon
4. Emulsiones. Son dispersiones líquidas con dos fases, generalmente aceite mineral y agua. Una de ellas corresponde a la fase dispersa y la otra a la fase continua, generándose así las emulsiones de agua en aceite (w/o), las de aceite en agua (o/w) y las emulsiones dobles del tipo agua en aceite en agua (w/o/w). El aceite mineral sirve para dos propósitos, uno es estimular al sistema inmune para que provoque mayor respuesta y el otro es permitir una liberación lenta del antígeno para estimular al sistema inmune por un largo periodo.
5. Liposomas. Son glóbulos sintéticos formados por capas de lípidos que encapsulan los antígenos. El tiempo de vida medio de los antígenos incorporados en liposomas en la sangre es notablemente prolongado, lo que asegura una mayor exposición del Ag a las CPA tras su inyección.
6. Microesferas copoliméricas. Son partículas sólidas diminutas hechas de polímeros biodegradables, fundamentalmente ácido láctico y glicólido. Forman un depósito a largo plazo que puede eliminar al antígeno durante varios meses.
7. ISCOMS. Son estructuras en forma de jaula que contienen saponinas, colesterol y fosfolípidos, inducen la inmunidad, tanto sistémica como local, cuando se administran por las vías oral, respiratoria y vaginal. Los antígenos formulados en ISCOM muestran un incremento en la respuesta de anticuerpos y en la respuesta mediada por células. Su uso comercial es muy reducido.
8. Citoquinas. En las clasificaciones más recientes se incluyen las citoquinas, ya que son uno de los principales mediadores-efectores de la respuesta inmune, capaces de regular un amplio espectro de respuestas biológicas, por lo que pueden ser usadas para dirigir la respuesta inmune, de aquí su potencialidad como adyuvantes.
9. Otros compuestos naturales. Los polímeros de plantas y hongos como glucanos, las dextranas y los lentinanos, así como los mananos, levanos, xilanos… son compuestos de origen natural que estimulan las células de los sistemas inmune y reticuloendotelial.
Mecanismo de acción
Los adyuvantes pueden actuar de diferentes maneras, y hemos de tener en cuenta que en algunos de ellos aún se desconoce con exactitud el modo de acción. Siguiendo el modelo propuesto por Schijns, encontramos 3 modos de acción distintos. Asi, los adyuvantes pueden actuar como:
1. Estimuladores de la señal 1, son los presentadores de antígeno. Estos adyuvantes se basan en el concepto de que la estimulación linfocítica depende de la presentación antigénica en ganglios linfáticos regionales, por medio de las células presentadoras de antígeno (CPA), fundamentalmente células dendríticas. Son los adyuvantes con efecto depósito y que garantizan una lenta y prolongada liberación de antígeno, actualmente se conoce que además de la persistencia física, hay fenómenos inflamatorios con liberación de citoquinas y una intervención más eficaz de las CPA en el sitio de inoculación, como por ejemplo los geles de aluminio y las emulsiones oleosas.
2. Estimuladores de la señal 2, son los coestimuladores. La señal 2 de activación requiere la liberación de citoquinas o de moléculas coestimuladoras en las CPA para potenciar la estimulación de la respuesta inmune específica. Para esto se requiere de una activación previa de las CPA, la cual puede efectuarse por dos vías no excluyentes:
a) Señal 0, estos adyuvantes son partes integrantes de las bacterias reconocidas por las células presentadoras de antígeno, que cuando son detectadas provocan una estimulación en el funcionamiento del sistema inmunitario. Consiste en el reconocimiento de estructuras moleculares específicas presentes en los agentes patógenos (son los PAMP “pathogen-associated molecular patterns”), los cuales se unen a receptores de reconocimiento de patrones moleculares denominados PPR (patogen recognition receptor) de las CPA, especialmente los TLR (Toll like receptor), ubicados en la membrana celular o en los endosomas, o los NLR (Nod like receptor), ubicados en el citosol. Este modelo de reconocimiento fue descrito por Janeway y se conoce como “modelo de lo propio y de lo extraño”, por medio del cual varios adyuvantes, como por ejemplo los LPS de bacterias gramnegativas estimulan las células de la inmunidad innata. Así actúan por ejemplo los adyuvantes con derivados bacterianos, como LPS o MDP.
b) A través de moléculas endógenas denominadas señales de peligro, que se liberan cuando hay necrosis celular. Son adyuvantes que al provocar daños en las células liberan partes de estas que al ser detectadas por el sistema inmune producen su activación. Conocido como “modelo del peligro o del daño”, descrito por Matzinger, el cual plantea que para que haya estimulación inmune debe existir un daño celular. Estas moléculas endógenas, como ácido úrico o ácidos nucleicos, también interactúan con los TLR o los NLR, promoviendo, al igual que los PAMP, la maduración de células dendríticas e induciendo la liberación de citocinas proinflamatorias y otros mediadores que favorecen la respuesta inmune. Actúan por esta vía por ejemplo las saponinas y algunas emulsiones, las cuales producen citólisis. Existen otros PRR que pueden reconocer algunos adyuvantes y participar en su función inmunopotenciadora, como las Lectinas tipo C.
3. Estimulación de la señal 3. Son los polarizadores a Th1/Th2. Las células de la inmunidad innata activadas son capaces a su vez de activar a los linfocitos T auxiliares inactivados (Th 0) polarizando la respuesta inmune hacia un patrón Th1 o Th2, determinado por el perfil de citoquinas que liberen y otros factores. Esta polarización depende de factores como el tipo de antígeno, la vía de inoculación, y especialmente el adyuvante empleado, aunque todavía no se conocen con exactitud los mecanismos que inducen hacia uno u otro patrón. La activación de los linfocitos Th1 lleva a la síntesis de IL-2, vIFN, IL-12,… y ponen en marcha una respuesta celular retardada especialmente eficaz contra agentes infecciosos intracelulares. Los linfocitos Th2 producen IL-4, IL-5, IL-10, … facilitando la síntesis de anticuerpos, incluida la Ig A secretora e Ig E, y son más eficaces en la defensa contra microorganismos presentes en el espacio extracelular. Por ejemplo Hidroxido de Aluminio y MF59® tienen efecto polarizador hacia Th2, y por ejemplo el MPL® derivado de LPS de Salmonella minnesota polarizan hacia Th1., estos dos últimos utilizados sólo en medicina humana.
Conclusiones
En conclusión, los adyuvantes están llamados a asistir a los antígenos en la optimización de su capacidad como inmunógenos, por lo que su selección debe contemplar las características del antígeno y los mecanismos de protección contra la enfermedad en cuestión.
En la actualidad se trabaja en la obtención de nuevas sustancias que sirvan para aumentar la eficacia de los productos vacunales, centrándose el mayor número de trabajos en la evaluación de productos bacterianos o sus derivados, que actúen como fuente de señales de peligro para el sistema inmune.
La tendencia actual en el diseño racional de vacunas y adyuvantes se fundamenta en la combinación de sistemas de liberación con uno o varios inmunoestimuladores para potenciar su efecto sobre el sistema inmune. La búsqueda persistente de nuevos adyuvantes y la descripción de sus diferentes mecanismos de acción puede conducir al desarrollo de vacunas más efectivas y con menos efectos secundarios.
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